Білки, відомі за рідкісними смертельними захворюваннями мозку, виявилися несподіваним джерелом молекул проти стійких бактерій. Вчені з Медичної школи Перельмана при Пенсільванському університеті за допомогою штучного інтелекту виявили, що приони та прионоподібні білки, які раніше асоціювалися виключно з нейродегенеративними захворюваннями, можуть містити короткі антибактеріальні пептиди. Про це повідомляє Phys.org.
Що виявили дослідники?
Вчені назвали ці приховані фрагменти «прионінами». Згідно з їхніми даними, вони здатні знищувати бактерії, а отже, білки, які зазвичай пов’язують з нейродегенерацією, можуть містити молекулярні елементи, що відносяться до вродженого імунного захисту. На тлі зростання стійкості до антибіотиків це відкриття відкриває зовсім нове напрямок пошуку лікарських сполук.
Попередні дослідження
Раніше вчені вже помічали окремі натяки на такий зв’язок. У попередніх роботах повідомлялося, що фрагменти деяких білків, включаючи амілоїд-бета (пов’язаний з хворобою Альцгеймера), а також клітинний прионний білок, можуть виявляти антимікробні властивості. Однак масштабного систематичного пошуку прихованих антибактеріальних пептидів саме в прионах і прионоподібних білках досі не проводилося.
Як працював штучний інтелект?
Дослідники використали платформу глибинного навчання APEX 1.1, щоб проаналізувати 19,3 мільйона коротких пептидних фрагментів, отриманих з 2897 прионів і прионоподібних білків. Система передбачала антибіотичну активність амінокислотних послідовностей. В результаті вона виділила 1179 кандидатів на роль антимікробних пептидів.
Експериментальна перевірка
Професор Сесар де ла Фуенте зазначив, що це дослідження змінює уявлення про те, де можуть ховатися майбутні антибіотики. За його словами, приони довгий час розглядалися виключно через призму хвороб, але штучний інтелект дозволив поставити інше питання: чи містять ці білки корисні молекулярні фрагменти? Отримані результати показують, що так.
Для експериментальної перевірки команда відібрала 75 найперспективніших пептидів. Вибір грунтувався на тому, як платформа оцінювала їх потенційну ефективність проти 11 бактеріальних патогенів, включаючи стійкі штами. З цих 75 молекул:
- 59 пригнічували принаймні один бактеріальний патоген,
- 42 показали виражену активність уже за низьких концентрацій — це особливо важлива ознака для потенційних антибіотиків.
Механізм дії
Додаткові експерименти показали, що багато активних прионінів, ймовірно, діють шляхом руйнування бактеріальних мембран — це один із типових механізмів роботи антимікробних пептидів. При цьому ознаки токсичності були обмеженими: 16 активних пептидів не завдали помітної шкоди ні еритроцитам, ні людським клітинам, навіть у максимальних протестованих концентраціях.
Перевірка на живих організмах
Щоб перевірити результати на живих організмах, дослідники випробували два найперспективніших пептиди — один, отриманий з грибка, а інший з круглого черв’яка, — на мишах. У стандартній моделі шкірної інфекції, викликаної бактерією Acinetobacter baumannii (яку важко лікувати), обидві сполуки знижували рівень бактерій. Їхній ефект виявився порівнянним з дією поліміксину B, при цьому вчені не зафіксували втрати ваги у тварин, пов’язаної з лікуванням.
Значення дослідження
Співавтор дослідження Марсело Д. Т. Торрес підкреслив, що на цьому етапі історія виходить за межі комп’ютерного прогнозу. За його словами, штучний інтелект допоміг скласти короткий список кандидатів, але принципово важливо, що багато з них працювали в лабораторії, а два показали ефективність у тваринній моделі інфекції. Саме це робить підхід платформою для реальних відкриттів, а не просто інструментом передбачення.
Майбутні перспективи
Ця робота продовжує ширше дослідження лабораторії де ла Фуенте, присвячене так званим «зашифрованим пептидам» — коротким прихованим послідовностям всередині великих білків, які після виділення можуть виконувати самостійні біологічні функції. Раніше група вже шукала такі молекули в білках людини, вимерлих організмах, архей, мікробіомах і отрутах. Тепер цей підхід поширили на один із найнесподіваніших класів білків у біології.
Обмеження дослідження
Автори підкреслюють, що дослідження не доводить, ніби прионіни природним чином вивільняються під час інфекції, або що приони та прионоподібні білки звичайно працюють як антибіотики в організмі. Воно також не змінює існуючих уявлень про шкідливу роль неправильно згорнутих прионів при нейродегенеративних захворюваннях.
Тим не менш, результати показують, що такі білки можуть бути багатим і раніше майже не дослідженним джерелом кандидатів у антибіотики. Крім того, робота відкриває нове поле питань про можливий зв’язок між агрегацією білків і захистом хазяїна від інфекцій.
Висновок
За словами де ла Фуенте, розробка ліків довгий час обмежувалася не лише тим, що дослідники здатні перевірити, а й тим, де саме вони вирішують шукати. Штучний інтелект змінює цю ситуацію: він дозволяє вивчати приховані рівні біології і ставити питання, чи можуть молекули, відомі за однією історією (у цьому випадку — за хворобою), одночасно нести і іншу, пов’язану з терапевтичним потенціалом.